San Isidro de Comalcalco es la cabecera municipal del municipio deComalcalco, en el estado mexicano de Tabasco; es la tercera ciudad en importancia económica, académica, política y la tercera aglomeración urbana más grande del estado, cuenta con una importante actividad económica derivada de la producción de cacao y petróleo. A la ciudad también se le conoce popularmente con el sobrenombre de "La Perla de la Chontalpa"

El auge de Comalcalco se puede situar entre los años 300 a 900 d. C., en el periodo Clásico y Clásico Tardío de la culturamaya y la cronología mesoamericana.

Comalcalco es la ciudad más occidental establecida por la población maya (sin contar a los huastecos, hablantes de mayapero cuya separación temprana del tronco común, les impidió compartir los rasgos culturales de los mayas clásicos). El nombre de la ciudad en maya era "Joy Chan", sin relación con el nombre actual, de origen nahua, que proviene de su denominación dentro del Imperio Azteca. El florecimiento de la Comalcalco maya siguió al de Palenque, y se basó en las redes comerciales establecidas por los mayas chontales en todo el Golfo de México meridional y alrededor de la península de Yucatán. A la llegada de los conquistadores españoles la ciudad ya estaba abandonada, y el área estaba habitada por los chontales, una rama de los mayas que hablan el idioma chontal de Tabasco, de la subfamilia chol-tzotzil.

La hoy Ciudad de Comalcalco fue fundada el 27 de octubre de 1827, según Decreto del H. Congreso del Estado de fecha 25 de Octubre y firmado por Juan Mariano Sale, Diputado Presidente y Antonio Solana y Fausto Gordillo Diputados Secretarios; siendo publicado y hecho circular por don Marcelino Margalli, Gobernador del Estado y José Mariano Troncoso como Secretario, el día 27 de octubre de 1827.

El pueblo fue localizado en la ranchería Río Seco del Municipio de Jalpa (hoy Jalpa de Méndez) y el decreto señala que quedaría situado en la isla que se encuentra en el centro del río; fue denominado "San Isidro de Comalcalco".